پيشگفتار
انسان از ديرباز در تلاش دست يافتن به اسرار پديدة درد بوده است به
اين اميد كه با دانش اين وقايع بتواند راهي براي تشكيل دردهاي خويش بيابد. از همين
زمينه سعي شده است تهية تركيبات جديد مشتق شده از تباين با استفاده از روشهاي
منطقي طراحي دارد مورد بررسي قرار گيرد. به اميد آنكه روزي بتواند به شيوة نويني
براي تسكين درد دست يافت كه داراي قدرت اثر اوييوئيدها بوده و ليكن بيمار ناچار به
تحمل عوارض جانبي فراوان اين داروها نباشد.
تعريف درد
بشر از ابتداي خلقت و بدو تولد با مسئله‌اي بنام درد است به گريبان
بوده است. گويا زندگي و زيستن با درد كمين مي‌باشد. جدايي بين درد و حيات امكان
پذير نمي‌باشد. بنابراين از همان اوايل خلقت در پي توصيف درد و يافتن درمان آن
بوده است. توصيف‌هاي متعددي از طرف دانشمندان ارائه گرديده است. از جمله معتقدند
درد بشر يك احساس دروني مي‌باشد. اگرچه با پاسخهاي فيزيولوژيك نظير رملكس عصب
كشيدن، تغييرات توده عروقي، فشار خون، تنفس و عرق كرده همراه مي‌باشد. (1) نقش
اساسي درد هوشيار ساختن فرد نسبت به احتمال تخريب يك جزء از سيستم وي مي‌باشد. درد
را به عنوان اساس ويژه‌اي ناشي از يك محرك آسيب‌رسان توصيف كرده‌اند. از اين توصيف
بشر جزء فيزيولوژيك درد مد نظر است در تعريف كلاسيك ديگري از درد آن را ملتزم روحي
يك رفلكس حفاظتي بيان كرده‌اند. بهرحال درد يكي از مكانيسم‌هاي دفاعي بدن بوده و
در بقاء موجودات با ارزش مي‌باشد.(2)
انواع درد
درد به دو نوع عمده تقسيم مي‌شود:
درد حاد ( aeutepain) و درد مزمن ( chronic pain) مسير و
انتقال درد به دو صورت سريع آهسته مي‌باشد. درد سريع از مدت زمان از ثانيه پس از
برخورد محرك حس مي‌شود، در حاليكه درد آهسته دردي است كه بعد از يك ثانيه و حتي
بشر شروع شد. و سپس به مدت چند ثانيه يافته ادامه مي‌يابد. (3)
بدنبال صدمه بافتي و در محيط واكنش انتهايي حاصل از آن سيگنالهاي
محيطي ايجاد مي‌شوند كه هدايت را در گيرنده‌هاي حساس به درد تغيير مي‌دهند. به
طوريكه اين گيرنده‌ها مي‌توانند توسط محركهائي با شدت پايين نيز تحريك شوند. به
اين پديده حساس شدن محيطي گويند. در اين وضعيت درد در اثر تحريك گيرنده‌هاي حساس
به آستانه تعريف بالا ايجاد شده وي عامل محرك مي‌تواند ضعيف يا غير آسيب رسان
باشد.
در پديدة حساس شدت مركزي پيام دردناك به نخاع وارد شده است ايجاد
تغييرات وابسته به فعاليت در پاسخ دهي نرونهاي موجود در شاخ خلفي مي‌كند. بدين
معني كه اين نرونها توليد پاسخهاي غير طبيعي و اغراق آميزي در مقابل پيامهاي
معمولي مي‌كند.
بايد در نظر داشته باشيم كه دو پديدة متفاوت در درد وجود دارند:
1ـ درد فيزيولوژيك 2ـ
درد پاتولوژيك
درد فيزيولوژيك دردي است كه از شرايط عادي فقط از محركهاي آسيب رسان
و مخرب كه گيرنده‌هاي حس با آستانه تحريك بالا را فعال مي‌كند، ايجاد مي‌شود. در
حاليكه درد پاتولوژيك از حالتهاي كلينيكي از محركهاي ضعيف يا غير آسيب رسان ايجاد
مي‌شود. درد فيزيولوژيك بسيار متمركز و موضعي و در صورت عدم وجود آسيب بافتي، زود گذر
است.
مكانيسم‌هاي عصبي احساس درد
الف ـ گيرنده‌هاي درد:
برخي از گيرنده‌هاي درد احتمالاً chemoreceptor مي‌باشند
زيرا تنوع گسترده‌اي از تركيبات شامل اتوكوئيدهائي چون برادي كينين ( bradykinin) و چندين پروستاگلاندين ( prostaglandins) مي‌توانند
موجب ايجاد يك پاسخ دردناك شوند. و ليكن اكثريت گيرنده‌هاي فيزيولوژيك درد را
پايانه‌هاي عصبي برهنه تشكيل مي‌دهند كه فاقد ساختمان دقيق يك گيرنده مي‌باشند و
در تمام بافتهاي بدن يافت مي‌شوند. گيرنده‌هاي درد براي آن اختصاصي بوده و درد
حاصل تحريك بيش از حد انواع ديگر گيرنده‌ها نيست.
اعصاب آوران اوليه فيبرهاي نازك ( small – diameter) شامل
فيبرهاي c و a مي‌باشند. اين فيبرهاي عصبي در بافتهاي
محيطي به شاخه‌هاي كوچكتري تقسيم شده و هر كدام از اين فيبرها مي‌توانند با انواع
محركهاي مختلف از جمله مكانيكي، حرارتي و شيميائي به شدت تحريك شوند. ميزان تحريك
هر كدام از فيبرها را در انسان ميتوان ثبت كرد و اگر اين تحريك به اندازه كافي
باشد مي‌تواند احساس درد را ايجاد كند. اين اعصاب آوران به عنوان p olymodal nociceptors شناخته شده‌اند و از گيرنده‌هائي كه به تحريكات با آستانه پايين
مانند حرارت كم و نور، حساس هستند تفكيك مي‌شوند. اطلاعات درد از سطح پوست توسط
فيبرهاي گروه a ( فيبرهاي
نازك و ميلين‌دار كه با سرعت 10-30
m/sec ايمپالس
عصبي را هدايت مي‌كنند) و با گروه c ( فيبرهاي بدون ميلين كه سرعت هدايتي آنها
كمتر يا مساوي 2.5 m/sec است) انتقال مي‌يابند. تجربيات انساني نشان
داده است كه فعاليت رشته‌هاي عصبي a باعث بوجود
آوردن درد سريع و حاد و رشته عصبي c ايجاد درد مزمن و آهسته مي‌كند.
اجسام سلولي فيبرهاي آوران ناقل درد در گانگليون‌هاي رشته عصبي خلفي
نخاع قرار دارند و رشته‌هاي عصبي آن از طريق رشته‌هاي خلفي وارد نخاع شده و در
ناحيه خاكستري شاخ خلفي پايان مي‌يابند. بسياري از پايانه‌هاي عصبي آوران در نواحي
سطحي نخاع پايان مي‌يابند، فيبرهاي c و برخي از
رشته‌هاي عصبي a در لاميناي I و II با اجسام
سلولي سينا پس مي‌دهند، در حاليكه ساير رشته‌هاي a به قسمتهاي
عميق‌تر مثل لاميناي V نفوذ مي‌كنند. اجسام سلولي كه در لاميناي I و V قرار دارند
راههاي اصلي نخاع به تالاموس را ايجاد مي‌كنند.
انشعابات فيبرهاي a و c با سلولهاي موجود در ( SG) Substantia gelatinosa سينا پس تشكيل مي‌دهند. فيبرهاي c به سلولهاي
انتقالي يا ( TC) transmission cells انشعابي از رشته‌هاي a نيز دريافت
مي‌كنند، ختم مي‌شوند. فيبرهاي a باعث تحريك و فيبرهاي c باعث مهار
سلولهاي موجود در SG مي‌شوند. اما هر دو اين رشته‌ها باعث تحريك TC مي‌شوند.
اين تحريك مي‌تواند توسط مهار پيش سينا پسي بوسيلة رشته‌هائي كه از SG مي‌آيند،
مهار شوند. رشته‌هاي منشعب از TC ايمپالسها را به تالاموس منتقل مي‌كنند.
حساسيت سلولهاي SGايمپالسهاي دريافتي از رشته‌هاي درجه اول A و C، توسط رشته‌هاي
پايين رو از مراكز بالاتر مي‌شوند. از تالاموس نورونهاي درجه سوم، ايمپالسهاي درد
را به كورتكس مغز منتقل مي‌كنند. چون تحريك الكتريكي كورتكس در انسان هوشيار ايجاد
احساس درد نمي‌كند و عكس‌العمها نسبت به درد، در غياب كورتكس مغز، همچنان باقي مي‌ماند
بنابراين احتمالاً تالاموس بخش اصلي مسئول ايجاد حس درد است و قسمتهاي مياني و
بطني آن در ايجاد بي‌دردي موثرند. قسمتهاي كورتكس مغز نيز در درك درد موثر مي‌باشند.
ب ـ Sate Tontrol
در سال 1965 تئوري جديدي تحت عنوان Gate Control براي درد
پيشنهاد شد. بر اساس اين تئوري، ايمپالسهاي ناشي از تحريك آسيب رسان توسط يك گروه
از رشته‌هاي عصبي، كه فعاليت آنها توسط رشته‌هاي عصبي ديگري كه مسئول انتقال
ايمپالسهاي ناشي از محركهاي غير دردناك هستند تقويت مي‌شوند، منتقل مي‌شوند. اين
تقويت موجب مي‌شود كه شدت تحريكات به حد بحراني برسد. در اين زمان اطلاعات مربوط
به درد بصورت يك شبكه منتشر شده و درد حس مي‌شود. لاميناي II يا ( SG) substantia
gelatinosa مهمترين محل از نظر مكانيسم انتقال و كنترل
درد مي‌باشد. اين قسمت داراي سلولهائي مي‌باشد كه با سلولهاي لاميناي I و V شبكه‌اي از اتصالات بسيار كوتاه تشكيل مي‌دهند.
اين سلولها احتمالاً نقش تنظيم كننده انتقال ايمپالس بين رشته‌هاي عصبي آوران
اوليه و نورونهاي عصبي نخاعي – تالاموسي دارند. برخي نورونهاي SG بر روي
اجسام سلولي راه نخاعي – تالاموسي اثر تحريكي پس سينا پسي اعمال مي‌كنند.
در حاليكه نورونهاي ديگر اثر مهاري پيش يا پس سينا پسي دارند.
نورونهاي مهاري مي‌توانند به طور موثري انتقال درد را در اولين سينا پس اين مسير
مختل كنند( تئوري G ate Control). از آنجائيكه گروه قبلي مي‌توانند به طور
موثر آستانه انتقال ايمپالس را از طريق اولين رله سيناپتيك كاهش دهند، ممكن است
مسئول هيپرآلژزي ( hyperalgesia) مشخص ( افزايش حساسيت به درد) باشند كه
معمولاً همراه يك آسيب دردناك است. بطور خلاصه سلولهاي S G در واقع نقش
تنظيم كننده در انتقال درد در مسيرهاي اوليه و مسيرهاي پايين رو دارند. S G محل غني از
پپتيدها و گيرنده‌هاي اوپيوئيدي است، و احتمالاً محل اثر مهمي براي داروهاي شبه
مورفيني ( morphine – like) است
ج ـ كنترلهاي مهاري پايين رو
راههاي پايين رو يكي از مكانيسم‌هاي gating مي‌باشند كه
انتقال ايمپالس را در شاخ خلفي كنترل مي‌كنند. قسمت كليدي اين سيستم پايين رو
ناحيه خاكستري يا ( PAG) periaqueductal grey مغز مياني است. اين قسمت ناحيه كوچكي از ماده خاكستري است كه
كانال مركزي را احاطه مي‌كند. با ايجاد تحريك در اين قسمت ميتوان بي‌دردي ايجاد
نمود. مسير اصلي نوروني كه بوسيله تحريك PAG فعال مي‌شود، ناحيه‌اي در بطن بصل‌النخاع
است كه نزديك خط مياني قرار دارد و به نام اجسام رافه يا ( NRM) nucleus raphe magnus است. تحريك اين ناحيه باعث مهار انتقال درد توسط راههاي نخاعي – تالاموسي مي‌گردد.
ميتوان گفت كه اين مسير در ايجاد بي‌دردي موثر است و در انتهاي آن با آزاد سازي
انكفالين‌ها ( enkephalins) و سروتونين در ناحيه SG نخاع، باعث بي‌دردي مي‌گردد.
راه پايين‌رو يكي از مهمترين راههاي مهاري است كه احتمالاً محل اثر
داروهاي ضد درد اوپيوئيدي است، خصوصاً PAG و SG داراي نرونهائي هستند كه حاوي انكفالين مي‌باشند
به طوريكه نالوكسان كه آنتاگونيست اوپيوئيدها است مي‌تواند مانع ايجاد بي‌دردي
ناشي از تحريك الكتريكي در اين نواحي شود؛ اين مسئله مي‌تواند توجهي بر دخالت
پپتيدهاي اوپيوئيدي به عنوان ترانسميتر در اين سيستم باشد. در عين حال سيستم
نورآدرنرژيك نيز كه راههاي عصبي آن از l ocus coeruleus منشاء مي‌گيرد اگر تنظيمي مشابهي دارد.